Czarnoskóry drybler swoją karierę rozpoczynał w szkółce Ajaxu. Należał do złotej generacji holenderskich piłkarzy wywodzących się z klubu z Amsterdamu. W zespole tym zadebiutował mając zaledwie 16 lat!
Do Interu trafił w 2000 roku z Realu Madryt, gdzie spędził cztery sezony. Wcześniej występował również w Sampdorii Genua. Clarence Seedorf to jeden z największych błędów Prezydenta Massimo Morattiego. O ile Andrea Pirlo w czarno-niebieskich barwach spisywał się po prostu słabo, Holender od przybycia do klubu z Realu Madryt w 2000 roku spisywał się znakomicie. Takiego powiewu świeżości potrzebował w tamtym okresie bardzo rozbity Inter, któremu na boisku brakowało charyzmatycznego przywódcy. Choć Seedorf z tego typu zadań wywiązywał się doskonale, górę wzięły problemy osobiste. Piłkarz pokłócił się z Ronaldo, tłem konfliktu była zresztą żona Brazylijczyka. Moratti jednemu z piłkarzy musiał pozwolić odejść. Padło na Seedorfa, który na długie lata wzmocnił AC Milan (w ramach wymiany Inter otrzymał Francesco Coco). Sam Ronaldo odszedł zaś z Interu jeszcze w te same wakacje. Seedorf zagrał w 64 spotkaniach i na długie lata pozostawił dziurę w samym centrum Nerazzurrich.