Wilkes urodził się w Rotterdamie i tam zmarł, tam również rozpoczynał swoją piłkarską karierę. Mimo iż w reprezentacji Oranje zagrał tylko 38 razy, uważany jest za jednego z najlepszych piłkarzy z tego kraju. Strzelił dla reprezentacji 35 bramek. Nazywany był "Monalisą z Rotterdamu".
Do klubu z Mediolanu dołączył przed sezonem 1949-1952. Był wirtuozem, zawodnikiem który lubił dryblować i dla niego ludzie lubili przychodzić na trybuny stadionu Giuseppe Meazza. Pierwszy Holender w Interze, krytykowany był jednak za zbyt indywidualną grę. W Interze grał na pozycji ofensywnego pomocnika. Dla Interu w 95 meczach zdobył 47 bramek.