Włochy
Urodzony w Rzymie Matteo Politano swoje pierwsze kroki w futbolu stawiał Primaverze AS Romy, do której dołączył w 2008 roku. Dla młodzieżówki klubu ze stolicy Włoch skrzydłowy grał przez pięć lat. Sezon 12/13 spędził na rocznym wypożyczeniu w Perugii. Po powrocie do Rzymu został kupiony przez Pescare za 500 tysięcy euro.
W Pescarze Politano grał przez dwa sezony. W sumie zagrał w 72 spotkaniachm strzelając 11 bramek. 1 lipca 2015 roku piłkarz został z powrotem wykupiony przez Romę, by … dzień później zgłosiło się po niego Sassuolo, do którego udał się na roczne wypożyczenie. Jego pierwszy sezon w Serie A był bardzo dobry. W 28 spotkaniach strzelił pięć bramek, co zaowocowało wykupieniem piłkarza z Romy w lipcu 2016 roku za 3,5 miliona euro. Podczas kolejnych dwóch sezonów spędzonych w Sassuolo Politano prezentował równą formę. Sezon 16/17 zakończył z 8 bramkami strzelonymi w 42 występach. W rozgrywkach 17/18 był już kluczowym piłkarzem Sassuolo i w 39 spotkaniach strzelił 11 bramek.
Dobra postawa Politano nie umknęła trenerowi reprezentacji Włoch - Roberto Manciniemu, który dał okazje zadebiutować piłkarzowi 28 maja 2018 roku.
30 czerwca 2018 roku Matteo Politano został wypożyczony na rok za pięć milionów euro przez Inter Mediolan. W kontrakcie zawarta została możliwość definitywnego wykupienia piłkarza w lipcu 2019 roku za 20 milionów euro, z której Nerazzurri skorzystali.
Po zmianie na ławce trenerskiej Interu (Conte zastąpił Spallettiego), akcje Politano drastycznie spadły. Zawodnik nie pasował do taktyki nowego szkoleniowca i dostawał bardzo niewiele szans gry. Ostatecznie zimą 2020 roku, reprezentant Włoch udał się na 18-miesięczne wypożyczenia z przymusem transferu definitywnego do Napoli.
1 lipca 2021 roku został definitywnie sprzedany do Napoli za 21,5 miliona euro.