Stefan de Vrij urodził się piątego lutego 1992 roku w Ouderkerk. Jego ojciec grał w miejscowym VV Spirit, w którym Stefan zaczął trenować już w wieku pięciu lat.
W klubie z rodzimego miasta trenował pięć lat, aż pewnego dnia udał się na otwarte treningi do Feyenoordu. Dobra postawa de Vrija zaowocowała ostatecznie dołączeniem w 2002 roku do klubu z Rotterdamu. To właśnie w tej drużynie przyszło mu stawiać pierwsze poważne kroki w piłce nożnej. Z środkowego pomocnika został przemianowany na środkowego obrońcę. Na tej pozycji gra do dziś.
De Vrij rozwijał się bardzo szybko i często trenował ze starszymi rocznikami. Po kilku latach bardzo dobrej gry w akademii, 17 lipca 2009 roku podpisał swój pierwszy profesjonalny kontrakt z Feyenoordem. Na swój debiut nie czekał długo - 24 września 2009 roku w wieku 17 lat zagrał po raz pierwszy w koszulce klubu z Rotterdamu. Dla Feyenoordu rozegrał 135 spotkań, strzelając siedem bamek.
De Vrij reprezentował Feyenoord w dorosłym futbolu przez pięć lat. W pewnym momencie grał również jako kapitan. Po 12 latach spędzonych w Rotterdamie zdecydował się odejść do Lazio Rzym - 30 lipca 2014 roku stał się oficjalnie piłkarzem klubu ze stolicy Włoch.
We Włoszech z każdym kolejnym miesiącem rosła jego forma, aż pod koniec pierwszego sezonu stał się kluczowym zawodnikiem Lazio. W swoim drugim sezonie w Serie A doznał kontuzji, która wykluczyła go z gry na pół roku. Na swoją pierwszą bramkę w Serie A czekał dwa lata - strzelił ją we wrześniu 2016 roku w meczu z Chievo.
Po kilku latach gry w Lazio, w marcu 2018 roku wraz z dyrektorem Igli Tare ogłosił, że po sezonie odejdzie do Interu Mediolan jako wolny zawodnik. Dla klubu z Rzymu zagrał łącznie 95 spotkań, strzelając osiem bramek.
Kibicom Interu de Vrij zapadł w pamięć dopiero po ogłoszeniu swojego odejścia do Mediolanu z Lazio(oczywiście wszyscy byli świadomi, że jest świetnym piłkarzem). W meczu, którego stawką był awans do Ligi Mistrzów, obrońca w fatalnym stylu próbował odebrać piłkę w polu karnym, prezentując Nerazzurrim karnego po faulu na Icardim. Wszyscy już dobrze wiemy jaki jest finał tej historii - to Inter, a nie Lazio zagra w Lidze Mistrzów. De Vrij z bohatera, stał się największym przegranym, piłkarzem znienawidzonym przez Rzym.
Teraz przed de Vrijem nowy rozdział w karierze. Wszyscy kibice Nerazzurrich wiążą z jego przyjściem ogromne nadzieje. A to wszystko za sprawą marzenia, które poniekąd przez swój błąd pomógł Interowi spełnić.