Włochy
W wieku dziesięciu lat trafił do Akademii Interu i następnie przeszedł wszystkie szczeble rozgrywek juniorskich. Talent młodego obrońcy Primavery Interu dostrzegł Jose Mourinho, który powołał go do pierwszej drużyny i pozwolił zadebiutować w ważnym meczu ligowym przeciwko AS Romie.
Santon spisał się znakomicie, dlatego wkrótce potem zagrał na Giuseppe Meazza przeciwko Manchesterowi United. W tym meczu powstrzymał samego Cristiano Ronaldo i coraz głośniej zaczęto mówić o wielkim talencie na miarę następcy Giacinto Facchettiego. Kolejne sezony w Interze nie były już tak dobre. Było to efektem, z powodu których forma piłkarza oraz jego pewność siebie spadła. Po wypożyczeniu do Ceseny wrócił do Interu, jednak dano mu do zrozumienia, że w ekipie Nerazzurrich nie ma już dla niego miejsca. W związku z tym postanowił przyjąć ofertę Newcastle United, z którym związał się na zasadzie wypożyczenia. Jego umowa z angielskim klubem skończyła się w 2015 roku i wówczas trafił on do Interu Mediolan.
Gra na pozycji lewego obrońcy, który lubił włączać się do akcji ofensywnych swojego zespołu. Dysponuje dobrą szybkością i techniką.
Po 3 kolejnych latach w Interze, Davide Santon odszedł z Interu 26 czerwca 2018 roku do AS Romy na zasadzie definitywnego transferu za kwotę 9,5 miliona euro, będąc częscią rozliczenia za Radję Nainggolana.