Mario Balotelli zadebiutował w drużynie Interu Mediolan w wieku 17 lat przeciwko Cagliari, z biegiem czasu jego kariera w Interze bardzo się rozwinęła i stał się jednym z przyszłośćiowych piłkarzy włoskiej drużyny. Niestety swoim kontrowersyjnym stylem życia szybko zraził do siebie wiele osób. W 2010 r. po wygraniu z Interem Ligi Mistrzów, został sprzedany do Manchesteru City za około 20 mln.
Piłkarz o wielkim talencie i jednocześnie trudnym do poskromienia charakterze. Problemy wychowacze mieli z nim wszyscy trenerzy Interu, z którymi pracował.
W Interze Mediolan rozegrał ogólnie 59 spotkań i strzelił 20 goli.