W Interze grał tylko 4 lata, ale były to prawdopodobnie jego najlepsze sezony w karierze. W tym czasie wygrał rekordowe Mistrzostwo Włoch, Superpuchar Italii, Puchar UEFA i mistrzostwo świata z reprezentacją, której był już wtedy kapitanem. A indywidualnie został wybrany piłkarzem roku w plepiscycie ,,France Football'' (,,Złota Piłka'' 1990) i dwukrotnie wedle FIFA (Piłkarz Roku FIFA 1990 i 1991). Był wówczas obok Diego Maradony, jednym z najlepszych piłkarzy na świecie, a wedle wielu najlepszym w Europie. I w takiej sławie kupił go w 1988 roku mediolański klub. To tutaj jego talent rozbłysł w pełni. Pod okiem Giovanniego Trapottoniego stał się piłkarzem kompletnym, uniwersalnym i pewnym. To Włoch zaczął szukać dla podopiecznego najlepszej pozycji na boisku- od kryjącego pomocnika, przez reżysera, po obrońcę. A przecież grał z ,,10'' na plecach. Może ten numer zobowiązywał Matthausa do popisów także technicznych. Przede wszystkim imponował cudownymi rzutami wolnymi.
Odszedł w 1992 roku, bo Włosi nie chcieli czekać na wyleczenie kontuzjowanego Niemca. Myśleli, że Matthaus nie wróci już do dawnej formy. Kolejne 8 lat jego kariery pokazało, że mylili się bardzo. Po zakończeniu kariery Matthaus wziął się za trenerkę, ale w tej roli w Rapidzie Wiedeń, Partizanie Belgrad, reprezentacji Węgier, Atletico Paranaense i Red Bull Salzburg głównie rozczarowywał.