Zanim Michele Serena w 2000 roku przybył do Interu, miał za sobą już występy w wielu klubach na Półwyspie Apenińskim i nie tylko (grał m.in. w Fiorentinie, Sampdorii, Juventusie, czy Atletico Madryt). W poprzednich zespołach dość często zdobywał puchary (3 x Puchar Włoch, 2 x Superpuchar Włoch, Puchar UEFA). Niestety przez 3,5 sezonu, które spędził w Mediolanie nie udało się mu powiększyć swojego dorobku. W 2003 roku zdecydował się zakończyć zawodniczą karierę.