Matteo Darmian przyszedł na świat w 1989 roku. Urodził się w lombardzkim Legnano, położonym 30 kilometrów na północny-zachód od Mediolanu. Pierwszy raz kontakt z piłką młody Matteo miał w małej miejscowości Rescaldina, lężącej pod Legnano. Ojciec Matteo, Giovanni Darmian, który był trenerem lokalnej drużyny kościelnej, był także pierwszym amatorskim szkoleniowcem swojego syna. W katolickim US Carcor występowali również tacy zawodnicy jak Marco Simone czy Luigi Pogliana. Darmian występował na pozycji pomocnika lub defensywnego pomocnika. Matteo został szybko dostrzeżony przez skauta AC Milan, Beniamino Abate, który dziś pełni rolę trenera bramkarzy młodzieżówki Rossonerich.
Matteo dołączył do juniorów Milanu w 2000 roku. Na swój zawodowy debiut czekał 6 lat. W 2006 roku wybiegł na murawę w spotkaniu Coppa Italia, gdy Milaniści podejmowali Brescię. Darmian miał wtedy niespełna 17 lat. W maju 2007 roku zawodnik ten zadebiutował w Serie A, w wygranym przez Milan spotkaniu z Udinese. W tym czasie Matteo był liderem i kapitanem Primavery Milanu. W 2006 ówczesny gracz Milanu reprezentował kadrę Italii do lat 17. W seniorskiej ekipie Rossonerich piłkarz ten spędził 4 lata, z czego sezon 2009/2010 na wypożyczeniu w Calcio Padova. W Padwie Darmian występował już regularnie, rozgrywają 20 spotkań, raz trafiając do siatki rywali. Do 2010 roku zawodnik ten wystąpił 4 razy w barwach Milanu.
Pomimo obiecującego początku, Darmian nie znalazł się w dalszych planach Milanu. W 2010 roku za 800 tysięcy euro przeniósł się do Palermo, gdzie nie występował zbyt często. Z Sycylii Darmian udał się do Turynu, gdzie do 2015 roku reprezentował barwy Torino. Tutaj stał się podstawowym zawodnikiem składu, a dla Granaty rozegrał 133 mecze, strzelając 3 gole.
W 2015 roku Matteo został dostrzeżony przez Manchester United i pierwszy raz w swojej karierze trafił do innej ligi niż włoska. W Premier League defensor radził sobie nieźle, rozgrywając łącznie 60 meczów.
W 2019 Darmian pożegnał się z Czerwonymi Diabłami, dołączać do Parmy. W 2020 roku po zawodnika zgłosił się Inter, który wypożyczył Matteo do drużyny Nerazzurrich, z obowiązkowym wykupem za około 2 miliony euro.