Luigi Di Biagio to rodowity Rzymianin. Choć karierę rozpoczynał w Lazio, sławę zyskał występując w AS Romie, skąd w 1999 roku przeniósł się do Interu Mediolan na zasadzie wolnego transferu. Na boisku imponował walecznością, nieustępliwością, dobrą orientacją oraz mocnym strzałem z dystansu. W 2003 roku zakończył swoją przygodę w zespole Interu i odszedł do Brescii Calcio.