Simeone karierę zaczynał w Velez Sarsfield. Grał na pozycji środkowego lub defensywnego pomocnika. Do Interu trafił z Atletico Madryt i w Mediolanie spędził dwa sezony. Następnie przeniósł się do Lazio Rzym, Karierę zakończył w 2006 roku i postanowił zostać trenerem.
Z Interem wywalczył Puchar UEFA jako piłkarz, a jako trener trofeum to wywalczył z Atletico Madryt.