Pagliuca swoją karierę rozpoczął z Sampdorią Genua, z którą zdobył m.in. nieistniejący dziś Puchar Zdobywców Pucharów, grał również w finale Ligi Mistrzów z Barceloną w 1992 roku, przegranym w dogrywce.
W Interze występował w latach 1994-1999 i rozegrał 234 mecze. Sięgnął po Puchar Uefa w sezonie 1997-1998.