Słowenia
Urodził się 14 lipca 1984 roku w Lublanie. Swoją piłkarską karierę rozpoczynał w Slovanie, by następnie trafić do Domzale, gdzie spędził dwa sezony. Ta pomimo niewielkiej ilości występów (doszło jeszcze wypożyczenie do Zagorje) został dostrzeżony przez scoutów Udinese, z którym następnie w wieku 20 lat podpisał kontrakt.
Początki kariery we Włoszech to były wypożyczenia, podczas których miał poznać specyfikę ligi Włoskiej. Grał m.in w Treviso, Lazio i Rimini. Po powrocie do Udinese latem 2007 roku zastąpił Morgana De Sanctisa podpisując jednocześnie nowy, lepszy kontrakt. W Udinese spędził w sumie 8 lat i rozegrał 182 mecze.
W 2011 roku pobił rekord ligowy sześciu obronionych rzutów karnych w sezonie. Po tym sezonie podpisał kolejny pięcioletni kontrakt z Udinese. Handanović jest specjalistą od bronienia rzutów karnych.
W lipcu 2012 roku trafił do Interu Mediolan za 11 milionów Euro jako następca Julio Cesara, który bronił barw Interu dotychczas.
Prywatnie jest żonaty z Zoją Trobec i ma syna Alana, który urodził się 19 stycznia 2011 roku. 3 października 2013 roku urodził się jego drugi syn Ian.
Od 2004 roku regularnie występował pierwszej reprezentacji Słowenii.
W lutym 2019 roku Handanović został mianowany kapitanem Interu Mediolan i pozostał nim do końca swojego pobytu w Interze.
12 lipca 2023 roku po wypełnieniu swojego kontraktu, została podjęta wspólna decyzja zawodnika z klubem, że jego umowa nie zostanie przedłużona. Tym samym zawodnik po 11 sezonach spędzonych w Interze pożegnał się z klubem z 456 występami na koncie, co daje mu 10. miejsce w historii pod względem występów w barwach Interu, wyprzedzając m.in. Estebana Cambiasso i nieznacznie Ivana Cordobę.
Samir Handanović podczas swojego pobytu w Interze wywalczył następujące trofea: Scudetto, 2 x Puchar Włoch oraz 2 x Superpuchar Włoch.